Fluticasone - salmétérol 54

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Fluticasone / formotérol thérapie combinée est aussi efficace que fluticasone / salmétérol dans le traitement de l'asthme, mais a un début d'action plus rapide: un open-label, étude randomisée Abstrait Contexte Le corticostéroïde inhalé (ICS) propionate de fluticasone (fluticasone) et la longue durée d'action β 2 agoniste (LABA) fumarate de formotérol (formotérol) sont mis à disposition en tant que produit de combinaison (fluticasone / formotérol, Flutiform ®) dans un seul inhalateur aérosol. Cette 12 semaines, open-label,,, groupe parallèle actif contrôlé randomisé, multicentrique, de phase 3 étude a comparé l'efficacité et l'innocuité de fluticasone / formotérol avec le disponible commercialement produit de combinaison fluticasone / salmétérol. Méthodes Les patients âgés ≥ 18 ans (n ​​= 202) avec légère à modérée à sévère, l'asthme persistant pour ≥ 6 mois avant le dépistage ont été inclus dans l'étude. Après une phase de criblage (4-10 jours), les patients éligibles ont été randomisés 1: 1 pour recevoir fluticasone / formotérol ou fluticasone / salmétérol au cours de la période de traitement de 12 semaines. L'objectif principal était de démontrer la non-infériorité de fluticasone / formotérol par rapport fluticasone / salmétérol, mesurée par pré-dose du volume expiratoire forcé dans la première seconde (VEMS 1), à la semaine 12. Résultats Fluticasone / formotérol était comparable à la fluticasone / salmétérol pour le critère principal d'efficacité, moyenne pré-dose FEV 1 à la semaine 12. La nouvelle combinaison était également comparable à la fluticasone / salmétérol pour changement de base à la semaine 12 dans le pré-dose FEV 1. changement de pré-dose FEV 1 au départ à 2 heures post-dose FEV 1 à la semaine 12 et cessations en raison d'un manque d'efficacité. Surtout, la fluticasone / formotérol a été supérieure à la fluticasone / salmétérol à temps pour le début d'action pendant la durée de l'étude. Les deux traitements ont montré des résultats similaires pour divers autres paramètres secondaires d'efficacité, y compris les tests autres pulmonaires de fonction, les résultats rapportés par les patients, le sauvetage utilisation des médicaments, des exacerbations de l'asthme et l'asthme Qualité des scores Questionnaire vie. Fluticasone / formotérol a été bien toléré et a un bon profil de sécurité qui était similaire à la fluticasone / salmétérol. Conclusions Les résultats de cette étude indiquent que la fluticasone / formotérol est aussi efficace que la fluticasone / salmétérol et a un début d'action plus rapide, ce qui reflète les effets bronchodilatateurs plus rapide de formotérol par rapport à ceux de salmétérol. Si les patients perçoivent les avantages de la thérapie avec fluticasone / formotérol plus rapidement qu'avec fluticasone / salmétérol, cela pourrait avoir un impact positif sur la préférence et l'adhésion. Trial Inscription Contexte L'asthme est l'une des maladies chroniques les plus courantes, affectant environ 300 millions de personnes dans le monde entier. Sa prévalence continue d'augmenter en parallèle avec l'urbanisation croissante des communautés à travers le monde, et on estime que 100 millions de personnes peuvent être affectées en 2025 [1]. Au niveau individuel, l'asthme peut avoir un impact considérable sur la qualité de vie des deux patients souffrant d'asthme et de leurs aidants [2]. La grande charge économique de l'asthme comprend les coûts directs, tels que les soins d'urgence, les hospitalisations et les médicaments, et les coûts indirects, en grande partie entraînés par l'absentéisme et la réduction de la productivité [3]. Dans de nombreuses régions, la mortalité de l'asthme associé a diminué ces dernières années, en ligne avec les stratégies de gestion améliorées. Malgré cela, on estime que l'asthme représente encore pour les décès d'environ 1 à 250 dans le monde [1]. Les données récentes de l'Europe suggèrent que plus de 50% des patients souffrent d'asthme qui est pas bien contrôlée [4]. Ceci est largement dû à l'utilisation optimale de leurs médicaments [5]. Il a été suggéré que des niveaux insuffisants de compte de contrôle de l'asthme pour plus de la moitié du coût économique actuel de la maladie [6. 7]. En outre, les patients et les médecins perceptions de l'efficacité du traitement dans la pratique peuvent être inexacts. L'Insight Research (INSPIRE) étude des patients Asthme International a révélé que 87% des patients souffrant d'asthme qui n'a pas été bien contrôlé classé leur contrôle de l'asthme comme relativement bonne [8]. Couplé avec des inexactitudes dans des évaluations de leurs patients de niveaux [9] de contrôle de l'asthme médecins, ces idées fausses contribuent probablement à la mauvaise observance des patients à la thérapie de l'asthme [10]. Si le respect des schémas thérapeutiques de l'asthme doit être améliorée, il est important de tenir compte non seulement l'efficacité du traitement mais aussi l'acceptation de celui-ci des patients. Il existe des preuves pour suggérer que l'administration concomitante de corticostéroïdes inhalés (ICSS) et longue durée d'action β 2 - agonistes (BALA) se traduit par une interaction synergique [11]. En outre, l'utilisation d'un seul inhalateur pour administrer les deux médicaments est susceptible d'améliorer l'observance du patient par rapport aux schémas impliquant des traitements administrés séparément [11. 12]. Bien que les avantages de l'ICS / LABA thérapies combinées sont bien établies, il est également important de tenir compte des éléments spécifiques de la combinaison afin d'optimiser les niveaux d'acceptation du patient. Les effets anti-inflammatoires du propionate de fluticasone ICS (fluticasone) sont rapides et durables [13. 14]. Fluticasone est disponible dans un seul inhalateur avec salmétérol (fluticasone / salmétérol), qui a prouvé l'efficacité clinique [15]. Cependant, le fumarate de formotérol (formotérol), en tant que BALA agissant plus rapidement (temps similaire à l'apparition de l'action au salbutamol [16]), est le bronchodilatateur de choix pour les plus récemment disponibles produits de combinaison avec le budésonide et le béclométasone. Formotérol est maintenant mis à la disposition de fluticasone dans un seul inhalateur aérosol (fluticasone / formotérol, le Flutiform ®) pour le traitement d'entretien de l'asthme chez les patients dont les symptômes ne sont pas suffisamment contrôlée avec un ICS plus une β courte durée d'action inhalés »comme indispensables» 2 - agonistes, ainsi que chez les patients dont l'asthme est déjà contrôlé à la fois avec un SCI et un BALA. Cette étude clinique de phase 3 a comparé l'efficacité et la sécurité de fluticasone / formotérol avec fluticasone / salmétérol chez les patients adultes atteints de légère à modérée à sévère, l'asthme persistant. Méthodes Etude de conception, réglage et objectifs C'était une étude ouverte, parallèle-groupe actif contrôlé randomisé, de phase 3 étude, menée dans 25 centres à travers cinq pays européens (Allemagne, Hongrie, Pologne, Roumanie et Royaume-Uni; identifiant clinicaltrials. gov: NCT00476073). L'étude a été réalisée conformément à la Déclaration d'Helsinki et de bonnes pratiques cliniques, et approuvé par les comités d'éthique indépendants dans chacun des pays participants (Allemagne, Ethik-Kommission der Landesärztekammer Rheinland-Pfalz, Hongrie, Egészségügyi Tudományos Tanács Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottsága , la Pologne, l'Université médicale du Comité d'éthique à Bialystok, Roumanie, Academia de Stiinte Medicale, Comisia Nationala de Etica pentru Studiul Clinique al Medicamentului, Royaume-Uni, Comité d'éthique de la recherche Nord-Ouest). Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les patients. L'étude a été lancée (premier patient, première visite) le 23 Avril 2007 et a été achevée (dernier patient, la dernière visite) le 13 Mars de 2008. L'étude a été conçue pour démontrer la non-infériorité de fluticasone / formotérol par rapport à fluticasone / salmétérol dans le contrôle de l'asthme persistant léger à modéré à sévère chez les patients adultes. L'objectif principal de l'étude était de démontrer la non-infériorité de fluticasone / formotérol à fluticasone / salmétérol sur la base de pré-dose moyenne du volume expiratoire forcé dans la première seconde (VEMS 1). Les objectifs secondaires de l'étude étaient de comparer les deux traitements en ce qui concerne: cessations en raison du manque d'efficacité; délai d'apparition de l'action (défini comme «le post-dose premier point de temps au cours de laquelle la valeur FEV 1 était ≥ 12% a augmenté, par rapport à pré-dose); pointe des débits expiratoires (de PEFRs) et d'autres paramètres de la fonction pulmonaire; quantité de sauvetage utilisation des médicaments; scores de symptômes d'asthme; les troubles du sommeil dus à l'asthme; doses de corticostéroïdes par voie orale ou parentérale quotidienne; exacerbations de l'asthme; évaluations des patients de médicament à l'étude; Asthme Qualité du questionnaire (AQLQ) marque la vie; et les événements indésirables signalés spontanément (EI). L'étude comprenait une phase de criblage de 4-10 jours pour évaluer l'admissibilité à la participation. À l'issue de la phase de sélection, les patients ont été réévalués pour l'admissibilité et randomisés pour recevoir le traitement à l'étude. Inclusion et d'exclusion critères Les hommes et les femmes (âgés ≥ 18 ans) avec légère à modérée à sévère, l'asthme persistant pour ≥ 6 mois précédant le dépistage ont été inclus dans l'étude. Les patients ont été tenus de démontrer un FEV 1 ≥ 40% et ≤ 85% des valeurs normales prévisibles [17] au cours de la phase de sélection suivant la retenue appropriée des médicaments contre l'asthme (le cas échéant). Les patients devaient également montrer la réversibilité de ≥ 15% du VEMS 1 après salbutamol inhalation (deux actionnements, 100 ug par actionnement) afin d'être admissible à la randomisation. Seuls les patients qui pouvaient démontrer la technique d'inhalation correcte ont été inclus dans l'étude. Parmi les critères d'exclusion étaient les suivants: l'asthme dans l'année écoulée la vie en danger; visite d'une hospitalisation ou d'un service d'urgence pour l'asthme dans les 4 semaines précédant le dépistage; l'utilisation de corticoïdes systémiques dans le mois précédant le dépistage; omalizumab utiliser au cours des 6 derniers mois; Utilisation d'un antagoniste des récepteurs des leucotriènes dans la semaine précédant le dépistage; antécédents de tabagisme qui était soit récente (au cours des 12 mois précédant le dépistage) ou équivalents à ≥ 10 ans d'emballage (par exemple au moins 20 cigarettes / jour pendant 10 ans); maladie active non réversible significative pulmonaire; et l'infection des voies respiratoires cliniquement significative dans les 4 semaines précédant le dépistage. Il est également interdit était utilisation récente (la semaine dernière) des agents ß-bloquants, les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, l'astémizole, de type quinidine antiarythmiques ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4. L'utilisation actuelle des médicaments qui ont un effet sur le bronchospasme et / ou la fonction pulmonaire était également un critère d'exclusion. Interventions et randomisation Les patients ont été randomisés 1: 1 à l'un des deux groupes de traitement, avec deux options de doses disponibles dans chaque groupe. Les patients éligibles ont été assignés à un numéro de randomisation unique, sélectionné séquentiellement à partir d'une liste de randomisation via un système de randomisation vocale interactive. Une conception de bloc permuté aléatoire a été utilisé pour obtenir un rapport de 1: 1. Les patients randomisés pour recevoir fluticasone / formotérol devaient prendre deux actionnements de 50/5 pg ou 125/5 pg toutes les 12 heures (à savoir 100/10 ug ou 250/10 deux fois par jour ug). Les patients randomisés pour recevoir fluticasone / salmétérol devaient prendre deux actionnements de 50/25 pg ou 125/25 pg toutes les 12 heures (à savoir 100/50 pg ou 250/50 deux fois par jour ug). Les deux traitements de l'étude ont été administrés par une pression inhalateurs-doseurs hydrofluoroalcane avec un AeroChamber ® Plus dispositif d'espacement (GlaxoSmithKline, Uxbridge, Royaume-Uni). La dose de départ de chaque médicament a été choisi en fonction de l'histoire de l'asthme et de pré-étude de médicaments contre l'asthme de chaque patient. Les patients qui ont besoin d'ICSs à une dose de 100-250 mg / fluticasone jour ou équivalent reçu la faible dose de médicament à l'étude, alors que les patients qui avaient besoin de 250 ug / jour (jusqu'à 1000 mg / jour) fluticasone ou équivalent reçu la dose élevée de l'étude des médicaments. Les patients recevant la faible dose de médicament à l'étude ont été autorisés à passer à la dose élevée pendant la période de traitement si leur asthme n'a pas été contrôlé, à la discrétion de l'investigateur. L'utilisation de salbutamol (deux actionnements, 100 ug par actionnement, jusqu'à quatre fois par jour) a été autorisé comme médicament de secours. Conformité Aux semaines 2, 6 et 12 le nombre approximatif d'actionnements effectués depuis la précédente visite a été enregistrée. La conformité a été calculé comme étant le nombre d'actionnements prises (à savoir la somme des valeurs de semaines 2, 6 et 12) en tant que pourcentage du nombre d'actionnements qui aurait dû être pris (par exemple le nombre de jours d'étude multiplié par quatre). médicaments préalable et concomitant Tous les médicaments concomitants et les thérapies qui étaient en cours à la date du consentement éclairé ont été enregistrées. évaluations de l'efficacité Pendant la phase de traitement de 12 semaines, les patients ont subi des tests pulmonaires fonctionnels (capacité vitale forcée [CVF], le débit expiratoire maximum à 25%, 50% et 75% du volume d'expirer [MEF 25. MEF 50. MEF 75] et DEP) aux semaines 0 (référence), 2, 6 et 12. Chacun de ces tests a été réalisée dans les 30 minutes avant l'administration du médicament à l'étude et répétée 5, 10, 30, 60, 90 et 120 minutes après le traitement. mesures DEP ont été évalués pour la reproductibilité en remplissant un minimum de trois manœuvres acceptables (basées sur American Thoracic Society / European Respiratory Society lignes directrices) avec les deux plus grandes FEV 1 mesures ne variant pas de plus de 0,15 L. La mesure avec la meilleure FEV 1 a été sélectionné pour l'enregistrement de VEMS. En outre, les patients ont enregistré leurs débits de pointe matin et soir tous les jours. Les patients ont également été évalués pour exacerbations de l'asthme (aux semaines 2, 6 et 12), complété le AQLQ [18] (aux semaines 0 et 12) et effectué une évaluation de leur médicament à l'étude à la semaine 12 (échelle de 5 points allant de très pauvres à très bonne). exacerbations légère à modérée ont été: pré-dose DEP du matin et des médicaments d'étude prises. évaluations de la sécurité Les évaluations d'innocuité ont été effectuées aux semaines 2, 6 et 12 après le début du traitement. Les événements indésirables ont été documentés sur la base des déclarations spontanées, entrevue avec le patient et les entrées de journal. tests de laboratoire clinique (hématologie, biochimie et analyse d'urine) ont été réalisées au moment du dépistage, semaine 6 et la semaine 12. Les signes vitaux (pression artérielle, fréquence cardiaque, fréquence respiratoire et la température orale) ont été évalués au dépistage et à la semaine 12. Douze-plomb électrocardiogrammes ont été enregistrées au dépistage, la semaine 6 et la semaine 12. les patients ont été suivis par téléphone 14 jours après la fin de / l'arrêt de l'étude à signaler tout EI en cours ou nouveaux. Taille de l'échantillon La taille de l'échantillon a été porté sur la différence dans les 12 semaines FEV 1 valeurs analysées dans un modèle linéaire avec la ligne de base FEV 1 valeur en tant que covariable. On a supposé que la différence observée de traitement ne dépasse pas 0,02 et l'écart type serait de 0,5. La non-infériorité lié a été fixé à 0,2, ce qui correspond à une taille d'effet de 0,4, ce qui pourrait être interprété comme «légère à modérée». Pour un niveau à deux faces de signification (α = 0,05, puissance de 80%), 113 patients par groupe de traitement ont été nécessaires. En supposant une corrélation entre les 12 semaines, et la ligne de base FEV 1 valeurs d'environ 0,5, la taille de l'échantillon est ramené à 85 patients par groupe de traitement. La comparaison a porté sur la (PP) population per protocole. En supposant que 10% environ des patients randomisés ne ferait pas partie de la population PP, 200 patients devaient être randomisés pour cette étude. Analyse des populations Les ensembles d'étude pertinents sont les suivants: la population de la sécurité, tous les patients qui ont reçu un traitement à l'étude et ont eu au moins une évaluation de la sécurité post-dose; ensemble d'analyse complète (FAS), tous les patients randomisés qui ont reçu un traitement à l'étude et ont eu au moins un post-dose d'efficacité primaire (FEV 1) mesure; population PP, tous les patients atteints du SAF qui ont terminé l'étude, sans violations majeures du protocole affectant l'efficacité primaire (FEV 1) point final. analyses statistiques Le critère d'évaluation principal (pré-dose FEV 1 à la semaine 12) et plusieurs critères secondaires d'efficacité (changement de base à la semaine 12 du VEMS pré-dose 1. Passer de pré-dose FEV 1 au départ à 2 heures post-dose FEV 1 à la semaine 12, cessations en raison du manque d'efficacité et de temps d'apparition de l'action) ont été testés sur la population PP d'une manière de confirmation, avec des limites de non-infériorité pré-définie. La non-infériorité pour le critère principal serait conclu si la limite inférieure de l'intervalle de confiance de 95% (IC) était ≥ -0.2 L. Pour l'arrêt en raison d'un manque d'efficacité, la limite supérieure de l'IC à 95% était nécessaire pour être ≤ 10% (la différence entre le pourcentage de patients dans chaque groupe de traitement) pour la non-infériorité à être démontrée. La non-infériorité de fluticasone / formotérol à fluticasone / salmétérol pour le critère principal a été testé sur la population PP en utilisant une analyse de covariance (ANCOVA) avec le traitement et le groupe de dose en tant que facteurs et la FEV pré-dose 1 valeurs à la semaine 0 comme linéaire covariable, et le centre comme un effet aléatoire. Les critères secondaires ont été analysés comme suit: changement de pré - et post-dose FEV 1. mesures DEP, d'autres paramètres de la fonction pulmonaire et les scores AQLQ ont été analysées à l'aide de covariance; la différence en pourcentage et IC à 95% ont été calculés pour cessations en raison du manque d'efficacité; délai d'apparition de l'action a été analysé à l'aide du modèle de temps multiples échecs [19]; l'utilisation de médicaments de secours a été analysé à l'aide d'un test de Wilcoxon; symptômes de l'asthme et les scores de troubles du sommeil ont été analysées à l'aide d'un modèle linéaire; l'évaluation des patients des médicaments contre l'asthme a été analysé à l'aide d'un modèle de probabilité proportionnelle; exacerbations de l'asthme ont été analysées en utilisant le test exact de Fisher. D'autres paramètres, y compris les paramètres de sécurité, ont été résumés en utilisant des statistiques descriptives. Tous les tests d'hypothèse étaient bilatéraux et menées au niveau d'erreur de 5%. Résultats Le recrutement et le flux des patients L'étude a été lancée (premier patient, première visite) le 23 Avril 2007 et a été achevée (dernier patient, la dernière visite) le 13 Mars 2008. Sur les 202 patients randomisés (101 par groupe de traitement), 189 (93,6%) ont terminé l'étude et 13 (6,4%) ont arrêté prématurément (Figure 1). Sur les 13 patients qui n'ont pas terminé l'étude, cinq (2,5%) a retiré par choix (quatre dans le groupe fluticasone / formotérol, un dans le / groupe salmétérol de fluticasone), quatre (2,0%) ont été retirés en raison de l'absence d'effet thérapeutique (deux dans chaque groupe), trois (1,5%) ont été retirées pour des raisons administratives (tous dans le / groupe salmétérol de fluticasone), et un (0,5%) a été retiré en raison d'une AE (fluticasone groupe / formotérol). La population de sécurité, la population PP et FAS comprenait 202, 191 et 202 patients, respectivement. Les données démographiques et les caractéristiques Les données démographiques et les caractéristiques de l'asthme des patients dans le fluticasone / formotérol et des groupes fluticasone / salmétérol étaient similaires (tableau 1). Il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes de traitement. Tous les patients ont démontré une FEV 1 ≥ 40% à ≤ 85% des valeurs normales prévisibles, comme décrit dans les critères d'inclusion. FEV 1 réversibilité variait de 15% à 82% entre les deux groupes. Ligne de base moyenne des scores de AQLQ étaient de 4,9 ± 1,0 dans le / groupe formotérol fluticasone et 4,7 ± 1,0 dans le groupe fluticasone / salmétérol. Inhalée corticostéroïde et BALA utilisation était similaire dans les deux groupes, comme cela a été dose ICS (basé sur l'Initiative mondiale pour les lignes directrices de l'asthme sur équipotence des ICS [20]). Caractéristiques démographiques, l'état de l'asthme et le traitement au dépistage IMC, indice de masse corporelle; FEV 1. expiratoire volume dans la première seconde; SD, écart-type; ICS, corticostéroïde par inhalation; BALA, longue durée d'action β 2 - agonistes. * Sur la base de fluticasone équivalent, conformément à la directive GINA sur équipotence des ICS [20]. Dose initiale du médicament à l'étude Un total de 73 (72,3%) des patients dans le / groupe formotérol fluticasone et 76 (75,2%) patients dans le groupe fluticasone / salmétérol a commencé l'étude sur l'option haute dose. Seul un très petit nombre de patients requis un changement de résistance à la dose (à une dose plus élevée) pendant l'étude (cinq dans le groupe fluticasone / formotérol, trois dans le / groupe salmétérol de fluticasone). Conformité La conformité a été de plus de 75% dans 99% des patients dans le / groupe formotérol fluticasone et dans 98% des patients dans le groupe fluticasone / salmétérol. mesure du résultat primaire En termes de critère principal d'efficacité, moyenne pré-dose FEV 1 à la semaine 12, fluticasone / formotérol était comparable à fluticasone / salmétérol (moindres carrés [LS] moyenne de la différence de traitement à la semaine 12: -0,061 L; IC à 95% : -0,161, 0,040; p = 0,007, ce qui démontre la non-infériorité; population PP; Figure 2). Moyenne (± 95% CI) pré-dose FEV 1 pendant tout le traitement. Les données présentées pour la population selon le protocole. Moyenne des moindres carrés de la différence de traitement à la semaine 12: -0,061 L; IC à 95%: -0,161, 0,040; p = 0,007, ce qui démontre la non-infériorité. CI, intervalle de confiance; FEV 1. volume expiratoire forcé dans la première seconde. Les critères secondaires En ce qui concerne les critères secondaires d'efficacité, fluticasone / formotérol était comparable à fluticasone / salmétérol en termes de changement de pré-dose FEV 1 ligne de base à la semaine 12 (LS moyenne de la différence de traitement: -0,061 L; IC à 95%: - 0,161, 0,040, p = 0,007; population PP, tableau 2). Une analyse de support, sous la forme d'une analyse de covariance qui comprenait un traitement par groupe de dose (à savoir supérieure ou inférieure à la dose) non-infériorité de l'interaction, en outre confirmé l'existence de fluticasone / formotérol pour ce paramètre secondaire. Fluticasone / formotérol était également comparable à la fluticasone / salmétérol en termes de changement de pré-dose FEV 1 au départ à 2 heures post-dose FEV 1 à la semaine 12 (LS moyenne de la différence de traitement: -0,013 L; IC à 95% : -0,129, 0,103, p = 0,002; population PP, tableau 2). Changement de FEV 1 évaluations de base à la semaine 12 FEV 1. expiratoire volume dans la première seconde; LS, moyenne des moindres carrés. Dans la population PP, fluticasone / formotérol était comparable à fluticasone / salmétérol en termes d'abandon en raison d'un manque d'efficacité, qui a eu lieu une fois dans le / groupe formotérol fluticasone et deux fois dans le groupe fluticasone / salmétérol. Cela se traduit à une différence de -1,1% (IC à 95%: -4,6, 2,5), avec la non-infériorité de fluticasone / formotérol à fluticasone / salmétérol dûment démontrée pour la population PP (parce que la limite supérieure de l'IC était ≤ 10%) . Le délai d'apparition de l'action Fluticasone / formotérol était supérieure à la fluticasone / salmétérol en ce qui concerne le délai d'apparition de l'action au cours des 12 semaines de l'étude. Analyse du délai d'apparition de l'action en utilisant le modèle de temps multiples échecs a montré une supériorité de fluticasone / formotérol sur fluticasone / salmétérol (hazard ratio: 1,64; IC à 95%: 1,28, 2,10; p voir la figure 3 comme un exemple de cet effet). La proportion de patients dans les deux groupes de traitement montrant le début d'action (début d'action a été défini comme le post-dose premier point de temps auquel FEV 1 était d'au moins 12% supérieure à la valeur pré-dose) aux semaines 2, 6 et 12 était inférieur à la semaine 0 (ligne de base), mais fluticasone / formotérol a continué à avoir un début d'action plus rapide que fluticasone / salmétérol à toutes les visites. Le délai d'apparition de l'action du médicament à l'étude au départ (jour 0; parcelles similaires ont été obtenus aux semaines 2, 6 et 12). Données basées sur Kaplan-Meier analyse de survie (full set d'analyse). Le début d'action a été défini comme le post-dose premier point de temps auquel FEV 1 était d'au moins 12% supérieure à la valeur pré-dose. Analyse du délai d'apparition de l'action en utilisant le modèle de temps multiples échecs a montré une supériorité de fluticasone / formotérol sur fluticasone / salmétérol (hazard ratio: 1,64; IC à 95%: 1,28, 2,10; p FEV 1 volume expiratoire forcé dans la première seconde.. D'autres mesures de résultats secondaires Fluticasone / formotérol a démontré une efficacité similaire à la fluticasone / salmétérol pour d'autres paramètres secondaires, tels que résumés dans le tableau 3. Les scores moyens (plage) de symptômes d'asthme dans la première semaine de l'étude étaient de 0,74 (0 à 3,29) et 0,58 (0 à 3,00) dans la fluticasone / formotérol et des groupes fluticasone / salmétérol, respectivement. Les valeurs correspondantes dans la dernière semaine de l'étude étaient de 0,51 (0 à 3,14) et 0,39 (0 à 3,43). Les changements de base dans les différents tests de la fonction pulmonaire sont donnés dans le tableau 4. Sommaire des différences de traitement dans les paramètres secondaires d'efficacité * Non-infériorité statistiquement significative (abandon en raison d'un manque d'efficacité) ou de supériorité (délai d'apparition de l'action) de fluticasone / formotérol par rapport fluticasone / salmétérol basé sur une approche séquentielle de la surveillance. une non-infériorité de fluticasone / formotérol à fluticasone / salmétérol est affiché si la limite supérieure de l'IC à 95% est ≤ 10%. b valeur de p pas calculé. c moyen ajusté du modèle linéaire sur score moyen avec le groupe de traitement comme facteur. AQLQ, Asthma Quality of Life Questionnaire; CI, intervalle de confiance; FAS, analyse complète définie; FVC, la capacité vitale forcée; HL, Hodges Lehmann; LS, moindres carrés; MEF 25; MEF 50; MEF 75. débit expiratoire maximum à, respectivement, 25%; 50%; et 75% du volume d'expirer; VEMS, débit expiratoire de pointe; PP, par population de protocole; SD, écart-type. Changement de la fonction pulmonaire des paramètres de base pré-dose à post-dose de 2 h à la semaine 12 dans l'ensemble de l'analyse complète Changer la ligne de base, moyenne LS (IC à 95%) FVC, la capacité vitale forcée; LS, moindres carrés; MEF 25; MEF 50; MEF 75. débit expiratoire maximum à, respectivement, 25%; 50%; et 75% du volume d'expiration. Le pourcentage de patients évaluant chaque médicament comme bon ou très bon était élevé dans les deux groupes (84% dans le groupe fluticasone / formotérol, 91% dans le / groupe salmétérol de fluticasone). Paramètres de sécurité Les deux groupes de traitement avaient des profils d'innocuité et de tolérabilité similaire. Le taux global des EI était de 23,8% dans les deux groupes de traitement. La majorité des effets indésirables étaient d'intensité légère ou modérée; EI graves ont été observés chez deux patients dans le groupe fluticasone / formotérol (2,0%). Les effets indésirables les plus communs dans les deux groupes étaient des «infections et infestations», survenant chez 13,9% des patients du / groupe formotérol fluticasone et 12,9% des patients dans le groupe fluticasone / salmétérol. EI considérés comme liés au traitement ont été documentés pour un patient dans chaque groupe de traitement. EI graves (EIG) ont également été signalés pour un patient dans chaque groupe de traitement. L'EIG ressentie par le patient dans le groupe fluticasone / formotérol (AVC hémorragique et arrêt cardiaque, environ 2 mois après la randomisation) a conduit au retrait de l'étude, et a eu une issue fatale. La SAE a rapporté dans le groupe fluticasone / salmétérol était la pneumonie à pneumocoques. Tous les EIG ont été considérés comme non liés au traitement avec des médicaments à l'étude par les deux enquêteurs et le promoteur. Il n'y avait pas de changements notables dans les paramètres de laboratoire, les signes vitaux ou électrocardiogrammes. Aucun effet systémique de BALA ont été observées (par exemple l'élévation du glucose sérique ou des concentrations sériques de potassium réduit). Discussion L'efficacité de fluticasone et de formotérol est largement documentée dans la littérature, y compris dans le cadre de l'ICS / LABA thérapies combinées avec d'autres composants [15. 21 - 26]. les données indiquent que Prescrire fluticasone et le formotérol sont déjà co-prescrits et utilisés simultanément chez les patients souffrant d'asthme. ces deux éléments sont maintenant réunis en une seule option de thérapie de combinaison. Il a été précédemment démontré que la fluticasone / formotérol a une efficacité comparable à celle de ses composants individuels administrés simultanément [27]. Cette étude a démontré que fluticasone / formotérol est comparable à la thérapie fluticasone / salmétérol norme en termes de critère d'évaluation principal (pré-dose FEV 1 à la semaine 12), ainsi que pour plusieurs critères d'efficacité secondaires (changement de base à la semaine 12 dans le pré la dose FEV 1. changer de pré-dose FEV 1 au départ à 2 heures post-dose FEV 1 à la semaine 12 et l'arrêt en raison d'un manque d'efficacité). Fluticasone / formotérol a également démontré une efficacité similaire à la fluticasone / salmétérol pour diverses autres mesures de la fonction pulmonaire, le sauvetage utilisation des médicaments, des patients ont rapporté des résultats et des exacerbations d'asthme. Par ailleurs, les profils des deux traitements de sécurité et de tolérance ont été similaires. Surtout, fluticasone / formotérol était supérieure à fluticasone / salmétérol en termes de temps d'apparition de l'action. Ceci est probablement dû à l'apparition rapide de l'action du formotérol, qui est équivalente à celle du salbutamol [16]. Bien que la proportion de patients dans les deux groupes de traitement montrant le début d'action aux semaines 2, 6 et 12 était inférieur à la semaine 0 (ligne de base), ce qui reflète le fait que les patients ne sont pas aussi bien contrôlés au départ et donc plus sensibles à l'étude des médicaments la supériorité de fluticasone / formotérol sur la fluticasone / salmétérol a été maintenue. L'avantage de fluticasone / formotérol en termes de vitesse de début de l'action peut être cliniquement importante, étant donné qu'un groupe de consensus des médecins pratiquant a suggéré qu'un début d'action rapide pourrait être prévu d'avoir un impact positif sur l'adhésion des patients à leur le traitement [28]. Cependant, il faut aussi considérer que les patients qui sont bien contrôlés peuvent ne pas éprouver l'avantage offert par un médicament avec un début d'action rapide. Une limitation potentielle de tout essai clinique randomisé est la mesure dans laquelle elle reflète la pratique de la vie réelle, en particulier en tenant compte des écarts entre l'efficacité du traitement dans les essais contrôlés et les niveaux de contrôle de l'asthme observés dans la pratique clinique. De toute évidence, essais contrôlés randomisés ont un rôle important, mais des évaluations plus pragmatiques de «l'efficacité dans le monde réel» peuvent compléter ces données, en particulier compte tenu de la pertinence de la préférence du patient et de l'adhésion dans ce domaine [29]. Par exemple, le rapport de cotes pour l'évaluation globale du patient de médicament d'étude pour fluticasone / formotérol par rapport à fluticasone / salmétérol était en faveur de ce dernier. Néanmoins, le médicament à l'étude a été évaluée comme bonne ou très bonne par 84% des patients dans le / groupe formotérol fluticasone et 91% de ceux du groupe fluticasone / salmétérol. Cela doit être pris en compte dans le cadre d'un réglage avec un bon niveau de conformité procès strictement réglementé. Dans la pratique de la vie réelle, où les patients adoptent des stratégies d'autogestion et souvent ne prennent pas leurs médicaments selon les régimes prescrits, des facteurs tels que la vitesse à laquelle le soulagement est perçue par le patient pourrait avoir plus d'impact [28. 30]. Les essais visant à évaluer comment les différents traitements influencent la nécessité de prise de décision de chaque patient à être conçues avec soin afin d'assurer leur pertinence à la pratique [31]. En théorie, les patients peuvent avoir été surtraitées au départ et au cours de l'étude, qui pourrait masquer les différences entre les deux traitements. Cependant, les paramètres de la fonction pulmonaire, les scores AQLQ et asthme scores de symptômes améliorés (au moins numériquement) à partir de la ligne de base dans les deux groupes (données AQLQ non présentées) suggérant que les patients ne sont pas surtraitées. Néanmoins, avec le recul, il aurait pu être utile d'avoir utilisé un questionnaire standardisé de contrôle de l'asthme tout au long de l'étude afin de fournir des indications sur le contrôle au niveau de référence. Il est intéressant de noter que cette étude a été ouverte dans la conception. Il n'a toutefois pas été jugé probable, que la nature non-aveugle de cette étude a eu un effet néfaste sur les résultats, parce que la mesure d'efficacité primaire était un physique plutôt qu'un critère subjectif et l'analyse des données a été aveuglé jusqu'à son achèvement. Conclusions En conclusion, cette étude a démontré que fluticasone / formotérol a une efficacité comparable à fluticasone / salmétérol pour les patients atteints d'intensité légère à modérée à sévère, l'asthme persistant, en ce qui concerne la moyenne pré-dose FEV 1 à la semaine 12, changement de base à la semaine 12 en pré-dose FEV 1. changement de pré-dose FEV 1 au départ de post-dose FEV 1 à la semaine 12 et l'arrêt en raison d'un manque d'efficacité. Déclarations Les références J Allergy Clin Immunol. PubMed J Allergy Clin Immunol. J Allergy Clin Immunol. PubMed Am J Respir Crit Care Med. droits d'auteur

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